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        藥品生產企業清潔驗證常見問題探討

        數據,以證明按規定方法清潔后的設備,能始終如一的達到預定的清潔標準[1]。也就是說,清潔驗證需證明經過清潔程序清潔后,設備上的殘留物(可見的和不可見的,包括前一產品的殘留物或清潔過程中洗滌劑中的殘留物)達到規定的清潔限度的要求,且不會對將生產的產品造成交叉污染。由于清潔方法直接影響產品的質量、安全性和有效性。為了確保清潔有效性以及后續產品沒有帶入超過可接受標準的污染物,必須對清潔方法進行驗證,以保證患者的安全性和產品質量和可靠性。清潔驗證是防止產品交叉污染的主要措施,也是藥品生產監管部門和生產企業都重點關注的內容。尤其對于中西藥復方制劑品種來說,成分更為復雜多樣,再加上在生產過程中大多出現多品種共線的情況,實際生產中存在一定污染和交叉污染風險,可能影響到臨床用藥安全[2]。

        筆者對2017~2019 年涉及清潔驗證問題缺陷的國家級、省內及境外生產企業現場檢查做了梳理和分類:48 家(次)國家藥品生產企業現場檢查中的缺陷項目共736 項,其中有關清潔驗證過程的問題缺陷48 項,約占缺陷項目總數的6.52 %;95 家(次)省級藥品生產企業現場檢查中的缺陷項目共650 項,其中有關清潔驗證過程的問題缺陷18 項,約占缺陷項目總數的2.77 %;13 家(次)國外檢查機構對國內藥品生產企業現場檢查,缺陷項目共133 項,其中有關清潔驗證過程的問題缺陷7 項,約占缺陷項目總數的5.26 %。

        上述清潔驗證方面的缺陷問題主要涵蓋最差條件、清潔方法、取樣方法及取樣點、殘留物及分析方法、人員培訓等方面,約分別占清潔驗證缺陷總數12.3 %、30.1 %、12.3 %、23.3 %、4.1 %。以下將進行分述,并列舉部分較突出、值得關注的問題與缺陷。

        1 最差條件

        理論上,每個品種涉及的不同設備的都應有確認的各自的清潔操作規程。但在藥品生產實踐中,企業不可能也不必要耗費人力、物力、財力對所有涉及到的設備逐個進行確認。這就需要企業根據自身實際情況,在眾多的條件中通過風險評估選擇并確定最差條件進行清潔驗證。最差條件需要考慮的因素有很多,包括:產品或物料的毒性、溶解性、有無顏色與氣味、生產的批量及批次,設備的容積大小和幾何形狀、表面粗糙程度、材質是否容易清潔、是否存在不易清潔的管徑及死角部位、是否存在多品種共線等。清潔驗證最差條件的選擇需要進行風險評估,最終確定最差條件[3]。

        在藥品生產企業檢查中發現,個別企業在對一些生產控制區域相關設備清潔規程的制定上,與相關清潔驗證中的最差條件相去甚遠。如某企業D 級潔凈區清潔規程(文件編號:*)4.5項下規定設備在同品種換批時不清潔,4.13.2 項下規定設備在同品種連續生產超過2 周或同品種換批間隔時間超過3 天時按更換品種的方式進行清潔;上述文件的規定缺乏相關驗證數據支持及依據。又如某企業化藥片劑與中藥顆粒劑共線,清潔驗證方案(文件編號略)中初步選取阿奇霉素、半夏和胃顆粒作為顆粒劑生產線的清潔驗證參照物,選取安乃近作為片劑生產線的清潔驗證參照物,選取微生物殘留作為其中一項考察指標,最終選取阿奇霉素作為清潔驗證參照物,不能反映化學藥與中成藥共線生產的清潔風險,而清潔驗證報告(文件編號略)中阿奇霉素回收率試驗選取濃度高于線性最高濃度100 倍。某藥品生產企業軟膏真空乳化攪拌機清潔驗證報告不完整:該設備用于4個已上市品種、2 個研究品種的配制,在清潔驗證方案中未對所有使用該設備的品種進行風險評估并明確最難清潔的品種,僅使用了***軟膏作為清潔驗證的對象,對跟該設備一體的預處理鍋(用于配制該品種的基質:白凡士林及其它品種的水相)的清潔未納入驗證報告中。

        2 清潔方法

        清潔方法包括共線產品更換不同產品清潔方法和相同產品不同批次更換的清潔方法、不同生產設備的清潔方法、清潔方式是在線清潔還是離線清潔、清潔劑的選擇和種類、清潔時間、清潔程序、清潔操作動作、清潔劑的濃度、清潔劑更換種類的時間間隔、是否需要預洗和檢查、清洗后是否需要干燥、清潔后的設備或器具的儲存方式及條件、清潔劑是否屬于Ⅰ、Ⅱ類溶劑及對環境造成影響[4]等內容。

        在檢查中發現某企業清潔操作規程規定了不同車間潔凈服分開清洗的要求,但無洗衣機專用要求的相關規定,而且洗完后的潔凈服共用同一車間的整衣間,企業未對上述潔凈服清潔環境與存儲方式可能造成的交叉污染進行風險評估。又如某企業《一般生產區容器具清潔、干燥標準操作規程》(文件編號略)規定生產結束用乙醇浸泡生產器具,然后再水洗,但現場動態檢查時步驟1 工序的操作人員未按規定操作,對浸泡用乙醇任意以水進行勾兌。某企業《凍干粉針車間灌裝加塞機(灌裝部件)、除菌過濾系統清潔效果再驗證方案》、《凍干粉針車間KGS10-X2型抗生素瓶灌裝加塞機清潔、消毒、滅菌操作規程》、《凍干粉針車間藥液過濾系統清潔、滅菌標準操作規程》中可拆卸部件清潔程序有兩種清潔方法(常規清潔方法、2 %氫氧化鈉溶液清潔方法),但驗證報告顯示只驗證了其中一種;2 %氫氧化鈉溶液清潔方法要求“放入2 %氫氧化鈉溶液中浸泡15~30 分鐘”,實際驗證選擇浸泡時間為30 分鐘。

        3 取樣方法及取樣點

        清潔驗證相關取樣方法包括淋洗取樣法、擦拭取樣法、目視檢查法等。

        淋洗取樣法適用于無法采用擦拭取樣的區域,取樣分析結果可以代表沖洗液中所有被移除的殘留物總和。取樣過程不會污染設備、取樣后無需重新清洗、該方法適用于中藥制劑活性成分、清潔劑、生物負載在線分析。由于該法只能檢測到溶于沖洗溶劑的殘留物,因此必須確保沖洗液接觸到所有表面以充分檢測殘留物。該方法關鍵之處在于沖洗造成樣品稀釋,殘留的分布位置信息有限,導致無法檢出。該方法通常僅限于沖洗整個設備。對舊設備而言,是否有取樣口,或者取樣口是否容易接近都是要考慮的問題。

        擦拭取樣法常采用纖維材料擦拭表面,將有殘留物的纖維材料置于溶劑中,用經過驗證可行的方法分析溶劑中的殘留物。選擇擦拭棉簽前需要評估棉簽的性質,如析出物和脫落物。表面殘留物的回收率還取決于棉簽頭部或擦拭巾的大小和形狀以及把手彈性和長度。不同材質的回收率試驗在此方案進行前必須完成,應由同一個人至少進行三次操作,應大于或等于50 %,三次結果的RSD 應小于等于20 %。為確保產品的安全性,在計算殘留量時應以最低污染的風險,采取回收率最低的材質作為最終回收率。

        目視檢查法盡管直觀迅速,能檢查到取樣不易發現、集中集聚的小面積污染物,可在清潔驗證和日常清潔操作中用于評估和證明效果、評估目視檢查限度與允許殘留限度的關系,適用于一般清洗結果判定;但由于不能定量,主觀性強。如某些設備、管道等無法直接觀察的表面,需借助光學設備(如纖維內窺鏡等)或輔助照明設備檢查,故不做單一可接受標準。

        制藥生產設備種類繁多,各種設備的構造和形狀不盡相同。取樣點的選擇必須具有很強的代表性,取樣點的選擇至關重要。取樣點的選擇應考慮的風險因素包括不限于:接觸的藥物量大、表面粗糙、不光滑的設備區域,清潔劑不易接觸的死角、管徑從小到大變化區域,設備壓力小、流速低區域,易吸附主藥或清潔劑區域等。設備存在微生物殘留的風險因素還包括排水口和易積水的區域。取樣點的選擇應在清潔驗證方案中詳細指定、說明,并用圖片、圖表和符號標示明確取樣點的實際位置。取樣點應關注設備的特殊位置結構,如坡度、光滑程度、拋光程度、圓弧角、結合處、盲管、焊縫或密封接縫,以及下料口、沖頭、灌裝頭、管道等處。上述部位清潔劑流速低或不易到達,易吸附殘留物,一般情況下選擇擦拭取樣[5]。

        檢查中發現一些生產企業對清潔方式選擇不合理、清潔驗證方案中的取樣計劃未對取樣位置、取樣量和取樣數量進行詳細描述,不利于實際操作,且對取樣點的合理性進行分析不足。如某中藥配方顆粒生產企業固定料斗混合機、篩粉機、振動篩清潔規程中,清潔劑均為飲用水且未用純化水進行清洗,清潔效果評價僅為目視檢查;某企業清潔驗證殘留物擦拭取樣及樣品制備記錄不完整,存在缺少取樣對應生產批次和取樣時間信息等問題;某企業未對配液罐的清潔前取樣進行檢驗;某企業QXJ-120 型提升式清洗機再驗證報告(文件號:*)制定不詳盡中,未明確所使用到的料斗型號和清潔驗證取樣點;某過篩間的一個地漏有部分位于地面圓弧地角下,不方便清潔及取樣;某企業清潔驗證報告(編號:YZ07-013b-2)中阿奇霉素回收率試驗選取濃度高于線性最高濃度100 倍;某企業個別設備清潔驗證方案設計不合理,如:用于肝素芐索氯銨鹽真空干燥托盤的清潔驗證方案中規定只用目視檢查,未取樣做活性殘留檢測。

        4 殘留物及分析方法

        在藥品實際生產過程中,清潔后的場地和設備可能存在多種殘留物,如活性成分(原料藥主成分)、輔料、溶劑、降解產物、清潔劑、溶劑、消毒劑、微生物、細菌內毒素、物理微粒等。在實際清潔驗證過程中,往往根據使用相近設備組合的產品進行分類。同一類別的設備組合中選擇毒性最強或者最難清潔的殘留物作為參照物質,并以此作為清潔驗證中要清潔的目標,其限度作為清潔驗證程度的重要指標。

        藥品生產企業應根據產品的特性選擇合適的檢測方法,真實反映清潔效果。清潔驗證的方法驗證應按照《中國藥典》附錄9101 的規定參照“雜質測定”定量或限度的方法進行驗證,涵蓋準確性、精密度、專屬性、線性和范圍,及定量限、檢測限等內容。涉及到藥典方法如細菌內毒素、微生物限度檢驗方法,需要確認方法適用性,不需要進行方法學驗證。

        清潔驗證過程中涉及的所有設備的儀器儀表必須進行校準,確保獲得數據參數的準確性。相關分析方法的選取應考慮被檢測物質的性質、及方法本身的靈敏度是否滿足檢測出限度范圍內的殘留物或污染物。常用清潔驗證分析方法有高效液相色譜法(HPLC)、薄層色譜法(TLC)、分光光度法(UV)、總有機碳(TOC)檢測法、電泳分析法、pH 值和電導率檢測法等。高效液相色譜法(HPLC)具有專屬性高、靈敏度高、檢出限低等特點。對于組分明確、純度高的品種來說,基本能反映清潔效果。但檢測所用設備、對照品等成本較為昂貴,可能分析時間相對較長。薄層色譜法(TLC)具有專屬性高、靈敏度高、可定量的優點。但終點目視無法定量,且樣品制備時間相對較長。分光光度法(UV)專屬性較高,靈敏度高;但無法定量檢測?傆袡C碳(TOC)檢測法可在線監測測定包括水溶性物質在內的有機物殘留,樣品可快速周轉,在中藥制劑清潔驗證中較常用[6];但僅適用水溶性樣品,且專屬性較差。電泳分析法對生物藥品有專屬性,檢測靈敏度高;但存在檢測成本昂貴、不能處理變性蛋白質、樣品周轉時間長的不足。pH 和電導率檢測法常用于在線清洗系統的清洗終點判斷,優點是可快速測定和在線監測,經濟方便且應用廣泛;但僅適用水溶性樣品,專屬性較差。

        部分生產企業清潔驗證工作中的殘留物檢測用樣品處理方式、分析方法選擇上存在一定問題,如某企業《F 線在線清洗、滅菌效果再驗證方案》未對殘留量的分析方法進行確認;某企業清潔殘留限檢測方法采用《清潔驗證中***殘留分析方法驗證報告和不同材質上的回收率研究》(文件編號:*)中樣品處理方法為“棉簽加入10 mL 水中,超聲處理10 min”,與擦拭樣品檢驗原始記錄中樣品處理方法不一致;某企業殘留檢驗項目不合理(如僅對清潔劑殘留進行檢測、僅進行目視殘留檢測、設備堿液浸泡清洗后不測試pH 值等),具體限度數值(如紫外吸光度小于特定數值等)制定依據不充分,未按驗證方案規定項目進行全項檢測等。

        5 人員培訓

        從事相關清潔驗證的人員的組成和組織情況是確保清潔驗證有效實施的首要條件。對于參與清潔驗證的相關人員,特別是與清潔驗證相關設備清潔的操作人員,必須對相關的清潔操作規程進行嚴格培訓。取樣操作人員應是企業的QA 或QC 人員,要求接受過清潔驗證方案培訓,熟悉取樣位置和取樣方法,能解釋取樣過程中的要求和程序的基本原理,應定期再培訓和并通過考核。絕大多數企業在清潔驗證工作人員組建和培訓方面較為重視,但一些企業在對從事相關清潔驗證的人員的培訓內容不夠全面和細致,如某企業取用于測TOC 樣品的操作人員不熟悉在取樣前應避免使用乙醇消毒手套,以免對樣品造成的污染的相關知識;某企業對執行取樣方法驗證中的棉簽擦拭操作的人員的培訓內容未見回收率實驗考核。

        6 結語

        開展有效的清潔驗證工作是降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險的一項重要舉措。根據風險評估結果來確定清潔驗證方法可進一步保障藥品生產質量,并在此基礎上提高清潔驗證效率,減少清潔驗證工作量,進一步降低成本、提升企業生產效率。同時,藥品檢查員在各類藥品生產企業檢查過程中,也應基于風險對清潔驗證的有關內容開展有針對性的檢查,進一步提升現場檢查工作質量。


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