針劑配液系統清潔驗證方案

1  驗證目的

證明經過按照配制過濾系統的清洗消毒規程，對配制過濾系統進行清洗消毒后，該設備上藥物殘留量限度及微生物限度達到了規定的要求，確認所使用的清洗消毒方法能將配制過濾系統清洗消毒至符合工藝要求。

2  范圍

本驗證方案適用于針劑工段配液過濾系統（包括濃配罐、稀配罐、輸要管路及過濾器）的清洗消毒驗證。

3  責任

4 概述

在針劑制劑生產過程中，從濃配、稀配、過濾藥液直接與配制系統內表面及過濾器接觸，配制過濾系統的清洗消毒是否干凈直接影響下一批產品的質量，因此我們對配制過濾系統的清洗消毒方法進行驗證，以***做為清洗對象，對配制過濾系統的清洗消毒方法進行驗證。

5 清潔程序  執行配制過濾系統的清洗消毒規程SOP—P5009

5.1  在線清洗

5.1.1在藥液灌裝完成后，排空配液罐，關閉管道閥門，卸下鈦棒，折疊濾芯，并將過濾器外殼重新安裝好，打開罐體頂部清洗球閥門，用注射用水沖洗罐體內部，打開罐體排污閥沖洗至排污閥出水澄清為止，關閉排污閥。

5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3處，打開管路上所有閥門并打開藥液泵，使注射用水沖洗至管道的終端或灌裝機頭（注：輸液配液過濾系統需開啟灌裝機，使每一個灌裝機頭都得到沖洗）。

5.1.3 打開所有排污閥（終端出水口、取樣口、液位計出水口，高位罐排污口、罐體排污口等）沖洗至出水澄清為止，在線清洗完成。

5.1.4 如果更換品種時，用大量注射用水沖洗罐體，至排污閥出水澄清為止，罐體放入1/3體積的注射用水，沖洗管道及終端至澄清，重復以上操作5-6次，清洗完成。

5.1.5 液位計的清洗：將液位計的上下卡環松動取下液位計，用細長毛刷刷洗至目檢無異物，再用注射用水沖洗5-6次，然后在罐體上安裝好。

5.2  在線滅菌

5.2.1 在線滅菌流程：

排空管路—打開所有溢流閥門—通入純蒸汽滅菌—用注射用水沖洗。

5.2.2 在罐體及管道在線清洗后，檢查并打開所有排污閥、溢流閥，打開罐體上部純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽，待罐體溫度顯示至100℃，各排污口溢流蒸汽時，關小各排氣口閥門，待溫度顯示121℃時開始滅菌計時。

5.2.3 純蒸汽滅菌條件：滅菌溫度：121℃；滅菌時間：30分鐘。

5.2.3滅菌后，第二天打開各排污閥排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3項操作，注射用水沖洗10分鐘。

6  參照物：以***注射液中活性成分***作為參照物 

7  合格標準:

7.1  目檢  肉眼觀察，設備表面無可見殘留物。

7.2  藥物殘留可接受限度  最終淋洗水樣品中***濃度不得大于10×10-6g/ml

7.3  微生物殘留可接受限度  滅菌冷凝水中細菌數不得超過10CFU/100ml

8   取樣工具：碘量瓶（100ml）；無菌碘量瓶（500ml）。

9  取樣位置：濃配罐(100L)排污口A1、稀配罐(150L)排污口A2、終端藥液出口A3

10  取樣計劃

本驗證方案與工藝驗證同步共進行連續三個批次的驗證。每批生產結束后，按配制過濾系統清潔操作規程清潔完成后，按取樣位置指示每個取樣口用碘量瓶取最終淋洗水50ml作為藥物殘留量限度樣；在線滅菌完成后，按取樣位置指示每個取樣口用無菌碘量瓶各取滅菌冷凝水300ml作為微生物限度樣。

11  取樣方法和檢驗方法

11.1  取樣方法

11.1.1  藥物殘留樣 將排水閥打開沖洗取樣口1分鐘，將取樣碘量瓶沖洗3次后，取樣。

11.1.2  微生物殘留樣  在蒸汽滅菌后,在取樣口直接接取滅菌冷凝水。

11.1.3  在瓶上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。

11.2   檢驗方法

11.2.1  藥物殘留量限度

將最終淋洗水樣品作為供試溶液。精密稱取***對照品加流動相稀釋至濃度為1mg/100ml作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試樣品主峰峰面積不得大于對照品溶液峰面積。 

11.2.2  微生物限度

將取樣所得供試液按藥典微生物限度檢驗方法進行檢驗。

12   驗證進行三次，檢查結果記錄于附件 

13   異常情況處理程序

如果出現取樣不合格，重新清洗后取樣檢查。

14  再驗證：發生下列情況之一時需要重新驗證。

（1）清潔方法改變

（2）增加相對難清洗的產品

    （3）設備有重大變更

    （4）生產工藝發生重大變化，會引入新的雜質

    （5）半年監控一次如出現負面趨勢

（6）如無特殊情況則每3年為一周期驗證一次

附件：                          檢查結果記錄

檢驗人:                             年    月    日

復核人:                             年    月    日